Por: Noa Mesureur Bassil
Sara Merino Asenjo
Sara Merino Asenjo
I) Contracción muscular
En el músculo estriado (tanto esquelético como cardiaco), la contracción es llevada a cabo por miofibrillas, constituidas por la unidad funcional denominada sarcómero. Los elementos principales del sarcómero son los filamentos finos de actina y los filamentos gruesos de miosina. Ambos tipos de filamentos se encuentran organizados meticulosamente, mantenidos paralelos por una serie de proteínas.
La miosina está formada por dos cadenas pesadas, además de dos cadenas ligeras que forman la cabeza del filamento. La cabeza del filamento tiene una actividad ATPasa y consta de una región de unión a la actina.
Paralelamente, el filamento de actina está formado por una doble hélice de actina F (unión de hasta 400 moléculas de actina G), de la proteína tropomiosina y, en los extremos de esta, el complejo proteico de la troponina. Este complejo está formado por tres subunidades: la troponina C, capaz de unir calcio, la troponina T, lugar de unión a la tropomiosina, y la troponina I, que tiene una actividad inhibidora de la actina.
Se realiza la contracción muscular gracias al ciclo de los puentes cruzados. En reposo, los filamentos de miosina no están unidos a los de actina y la tropomiosina oculta la región de anclaje de la miosina a la actina.
Por diversos mecanismos celulares, la concentración de calcio en el citosol del miocito aumenta. El calcio se une a la troponina C, provocando un cambio conformacional en la tropomiosina. De esta manera queda liberada la zona de unión de la miosina a la actina.
Mientras tanto, la miosina, que en su cabeza presenta ADP+Pi, tiene una gran afinidad por la actina. Por esta razón se une a ella una vez queda liberada la zona de anclaje.
Una vez formado el complejo actomiosina, se libera el ADP+Pi de la cabeza de la miosina, lo que provoca un cambio conformacional en este filamento. La cabeza de miosina se dobla y acaba formando un ángulo de 45º con el filamento de actina. Esto se traduce por un acortamiento del sarcómero y a mayor escala de la célula muscular (contracción).
En el lugar de ADP+Pi se une un ATP. La unión del ATP disminuye la afinidad de la miosina por la actina, y esto provoca la separación de los dos filamentos. La hidrólisis de ATP en ADP+Pi por la cabeza de miosina devuelve esta a su posición de reposo.
La repetición de este ciclo de puentes cruzados da lugar a la contracción muscular.
II) Complejo DAP
Como ha sido mencionado previamente, una serie de proteínas se encargan de mantener la estructura del sarcómero. De hecho la única diferencia entre el músculo esquelético y el cardiaco reside en una de estas proteínas: la nebulina.
La nebulina es una proteína inelástica que por una parte se ancla a la línea Z del sarcómero, y por otra parte se enrolla alrededor de los filamentos finos. Su función es mantener a los filamentos de actina paralelos a los de miosina y anclarlos a las líneas Z. Mientras que en el músculo esquelético la nebulina rodea toda la longitud del filamento de actina, solo cubre una quinta parte de dicho filamento en el músculo cardiaco.
Por otro lado, otras proteínas permiten anclar el sarcolema a la lámina basal de la matriz extracelular. Esta función es esencial en las células musculares. Efectivamente, es este anclaje que permite estabilizar los sarcómeros y transmitir la contracción al resto de la célula muscular y a la matriz extracelular. La pérdida de unión entre el citoesqueleto sarcoplasmático y la matriz extracelular conduce a la inestabilidad del sarcómero y, a largo plazo, a necrosis de la fibra muscular.
Se conocen dos grupos principales de proteínas que contribuyen a esta unión: las integrinas y el complejo de proteínas asociadas a la distrofina, o complejo DAP.
En las DAP podemos distinguir dos subcomplejos: distroglicano y sarcoglicano. El primero está compuesto por dos proteínas, la β-distroglicano, transmembranar, y la distrofina, subsarcolémica. Ambas están unidas a través del dominio amino intrasarcoplásmico de la β-distroglicano. Por su extremo carboxil extracelular, β-distroglicano se une a la proteína α-distroglicano. Esta se ancla a la lámina basal por la laminina, uno se sus componentes.
El subcomplejo sarcoglicano está compuesto por cinco proteínas: α-sarcoglicano, β-sarcoglicano, γ-sarcoglicano, δ-sarcoglicano y sarcospan.
La exacta organización del complejo DAP se sigue desconociendo.
III) La distrofina
La distrofina es la proteína subsarcolémica implicada en las distrofias musculares, como lo indica la misma palabra “distrofia”. Esta proteína del complejo Dap fue descubierta en 1987 por el equipo de Louis Kunkel en un laboratorio de Boston.
Se puede encontrar en el músculo estriado, tanto en el esquelético como en el cardiaco, además de ser expresada en el músculo liso y en ciertas neuronas.
En cuanto a su estructura, se trata de una proteína de gran tamaño: pesa 427 kDa y meda aproximadamente 150nm. Está compuesta por 3685 aminoácidos y representa el 5% de las proteínas sarcolémicas y el 0,002% de las proteínas expresadas en el músculo estriado.
Su estructura proteica presenta 4 dominios:
- N-terminal, desde el aminoácido 14 hasta el aminoácido 240, por el que se une al filamento de actina
- una larga triple hélice (aminoácidos 253 a 3040)
- un dominio rico en cisteína (aminoácidos 3080 a 3360)
- C-terminal, del aminoácido 3361 al 3685, que une a otros componentes del complejo DAP
La función de la distrofina ha sido mencionada brevemente en el apartado del complejo DAP. Determinar su papel exacto sigue siendo un reto, pero en general parece estabilizar la célula muscular y proteger las fibras musculares de un daño o de necrosis, a largo plazo, inducido por los ciclos de contracción-relajación. A través de su región N-terminal, la distrofina es capaz de unirse a los filamentos finos. Se ha demostrado experimentalmente que las regiones N y C terminal son esenciales, pero que un acortamiento del dominio de la triple hélice no modifica particularmente la función de la distrofina.
Recientemente, ciertos estudios apuntan hacia una función alternativa de la distrofina, más bien relacionada con un receptor o medio de sostén para moléculas señalizadoras. Sin embargo esto queda por demostrar.
IV) Consecuencias de una disfunción en la distrofina
Cuando la distrofina está alterada, los filamentos de actina no se anclan correctamente al sarcolema durante la contracción muscular, provocando un daño en la membrana del músculo. El daño en el sarcolema conduce a la entrada de iones Ca2+, los cuales en el interior celular activan a enzimas que destruyen proteínas, provocando la apoptosis de las células musculares. Cuando las lesiones duran un periodo muy corto el músculo puede regenerarse, pero para lesiones más graves no. Entonces, el tejido muscular perdido es reemplazado por tejido conjuntivo y adiposo con la consiguiente pérdida de función muscular.
Los nuevos espacios fibróticos que se forman restringen la contracción, causando contracturas y rigidez muscular.
Por otra parte, el daño en la membrana celular provoca la salida inadecuada de sustancias al exterior celular. La más relevante es la CPK (Creatina FosfoQuinasa), la cual participa en el proceso de obtención de energía del músculo. Al disminuir la CPK en el interior celular, el músculo pierde capacidad de funcionamiento ocasionando debilidad muscular.
Fuente: lifeder.com: Creatina Quinasa. En qué consiste, valores normales, causas y consecuencias. https://www.lifeder.com/creatin-quinasa/
IV) La utrofina
La utrofina se expresa en la membrana muscular durante el desarrollo fetal antes de que se exprese la distrofina. Una vez que la distrofina se expresa, la utrofina desaparece de la membrana, persistiendo en el adulto en la sinapsis neuromuscular y en las uniones miotendinosas donde participa en la estabilidad de la membrana postsináptica y en el agrupamiento del receptor de acetilcolina.
En los músculos de pacientes con Duchenne y de mujeres portadoras, la expresión de la proteína utrofina (encontrada sólo en fibras distrofin negativas) está muy aumentada, aunque no lo suficiente como para compensar la ausencia de distrofina.
La regulación al alza de la utrofina en el músculo de los pacientes con DMD, podría reducir significativamente la degeneración muscular, compensando al menos parcialmente, la ausencia de distrofina.
V) Gen de la distrofina
El gen de la distrofina, también denominado DMD por su papel en la Distrofia Muscular de Duchenne, se encuentra en el brazo corto del cromosoma X, en el locus Xp21 (entre Xp21.1 y Xp21.2). Se trata del gen más grande del genoma humano que se conoce actualmente. Consta de 79 exones que se distribuyen sobre unas 2,5 millones de pares de bases, lo que representa 0,1% del genoma total humano.
Debido a su gran tamaño, existen muchos promotores de la transcripción y un gran splicing alternativo. La distrofina es la transcripción dominante de este gen.
El gran tamaño de este gen le hace más propenso a mutaciones y errores de transcripción. Estos errores son a menudo catastróficos para el individuo que los sufre, como en el caso de la Distrofia muscular de Duchenne.
Fuente:AsociaciónParentDuchenne:Distrofina,terapiagénica https://www.duchenne-spain.org/investigacion/esquema-virtual-de-posibilidades-de-tratamiento-para-dmd-dmb/estabilizacion-de-la-membrana-celular-muscular/distrofina/
V) Patrón de herencia de la DMD
La DMD es la más frecuente y grave de las distrofias musculares. Su incidencia se estima alrededor de 1/2500 -4000 varones nacidos vivos y la prevalencia se sitúa en 3-4/100000 en la población general.
Se trata de una enfermedad ligada al cromosoma X recesiva. Esto significa que para padecer la enfermedad las mujeres (XX) deben portar dos alelos mutados. No obstante , hay ocasiones en que mujeres portadoras de un solo alelo padecen la enfermedad:
- Inactivación del X aleatoria: Aunque las mujeres posean dos cromosomas X, solo expresan uno de ellos en cada una de sus células para evitar la duplicación de la información genética. A este proceso de le conoce como lyonización y en condiciones normales se produce al azar. De esta forma, mujeres portadoras de la DMD se esperan que expresen el cromosoma X mutado en el 50% de sus células. Normalmente estas mujeres no muestran síntomas de la enfermedad, pero hay un porcentaje que sí manifiesta síntomas (aunque más leve que en varones). A estas mujeres se las denomina portadoras manifiestas.
- Translocación equilibrada entre un cromosoma X y un autosoma, lesionando el gen de la distrofina (en este caso no se inactiva el cromosoma X de forma aleatoria, sino que se inactiva el X normal en todas las células para conservar por completo la información genética ).
- Síndrome de Turner: el único cromosoma X que porta presenta la mutación.
Cada hijo de una mujer portadora tiene una probabilidad del 50% de heredar la mutación de DMDB y padecer la DMD; cada mujer tiene el 50% de probabilidad de heredar la mutación y convertirse en portadora como su madre.
Sin embargo, aproximadamente 1/3 de los casos de enfermedad son el resultado de una mutación nueva en la que la madre no es portadora. En estos casos la mutación puede deberse a:
- Mutación durante concepción: la mutación se ha producido durante el proceso de gametogénesis femenina o masculina.
- Mosaicismo somático: la mutación se produce en el desarrollo prenatal. Todas las células de la línea mutada expresarán la mutación. Si la mutación se produce antes de la separación de las células de la línea germinal, todos los gametos del niño estarán afectados.
En el 80% la DMD se debe a deleciones o duplicaciones en el proceso de meiosis masculina o femenina. Se tratan de mutaciones génicas nosense (que no cambian el sentido de lectura) y con desplazamiento de la pauta de lectura (inserciones/deleciones de un número de nucleótidos no divisible por 3).
Estas mutaciones provocan que no se forme en absoluto distrofina, lo que explica la gravedad de sus síntomas. Esta es la diferencia con la Distrofia Muscular de Becker, en la que distintas mutaciones en el mismo gen provocan enfermedades distintas (en este caso sí se forma distrofina pero es una distrofina deforme, provocando unos síntomas menos graves que en la DMD).
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